常见问题
关于环氧乙烷灭菌的常见问题问答
发布时间：2022-03-19 11:14:39
Q: 环氧乙烷灭菌适合哪些产品？
A：环氧乙烷在医学消毒和工业灭菌上用途广泛。常用于食料、纺织物及其他方法不能消毒的对热不稳定的药品和外科器材等进行气体熏蒸消毒，如皮革、棉制品、化纤织物、精密仪器、生物制品、纸张、书籍、文件、某些药物、橡皮制品等。在医疗行业中广泛用于塑料、金属、无纺布等材质制成的医疗器械，譬如输液器、注射器、活检钳、医用导管、手术衣、口罩、手术钳等。
Q: 我的产品工厂做好后是否立即就可以灭菌了？
A：不行。环氧乙烷灭菌效果无法通过后期的无菌检测来判断，属于一种需要对灭菌全过程进行严格管控的特殊过程，这个管控的要求需要来自缜密的灭菌参数设计并确认灭菌效果满足要求后得来的。如果随意的使用一个没有得到确认效果的灭菌过程，一不小心就可能未达到灭菌的效果，致产品带菌就有可能导致患者，甚至很多患者发生细菌感染。因此，各国法律法规都强制性要求在灭菌前必须先进行灭菌确认。
Q: 灭菌确认到底是什么？
简单的说就是：为达到预设的灭菌效果，设计灭菌的过程及各个过程中的工艺参数，经对设计过程及参数若干次的实验得到一个可靠的灭菌工艺参数保证灭菌的效果，这个过程就是灭菌确认。通过这些实验可以：1、证实产品的无菌保证水平达到预期的目标；2、确定日常灭菌的灭菌工艺参数，形成规范灭菌操作的文件和控制要求。
Q: 灭菌是灭菌服务供方在做，为什么需要产品制造商来承担这个灭菌确认的责任呢？
A：提供符合法规要求的合格产品是医疗器械制造商，或者说是将产品上市的公司必须承担的责任；作为主管当局只能将医疗器械制造商作为责任方。当然，医疗器械制造商可以通过协议的形式将部分职责转交灭菌服务供方，但是仅仅是职责的转交，责任还是医疗器械制造商在承担。
Q: 我不确定选择多大的柜子进行灭菌？
A：这个主要是取决客户本身的灭菌量和交货周期决定的，比如每天产生约10立方的货物，那正常选择一台15立方的柜子即可，一般实际灭菌量是柜子尺寸的70%左右。但是在验证时，建议可再验证一台大一点的柜子，比如30立方的柜子。一可以做备选，二是如果交货周期充裕，选择大柜子灭菌费用会降低。
Q:：什么是无菌保证水平？日常灭菌后直接进行产品的无菌检测，合格不就好了吗？
A 无菌保证水平是指灭菌后，单位产品上检出存活的微生物的概率。通常为10-6或10-3（将此值用于无菌保证水平时，10-6数值比10-3小，但无菌保证水平高于10-3）所谓的10-6，就是说产品上存活的微生物的概率是10-6，通过风险分析，各国的医疗器械灭菌专家认为产品上存活的微生物的概率达到10-6是安全的。那么通过产品检测是否可以达到10-6呢？我们假设一灭菌批是100箱，每箱装100件产品。也就是一个灭菌批是10000件产品。我们查GB2828标准，发现其AQL高限度是0.01，意味着，通过抽样控制的方法只能保证1/10000的质量水平。而10-6的要求根本无法检测。就算是0.01的水平，需要抽取的检测样本也是1250[0 1]。也就是说需要抽取1250个，全部无菌，才能判定这10000件产品达到了0.01的合格水平。这样做的成本是多少？风险又是多少？要知道无菌检测的假阳性率就是在1/100左右。也就是说通过对灭菌后产品进行无菌检测来判定这批产品无菌与否根本是无法实现的，理论上无法实现，实践中也无法实现。
Q: 我的产品是xx，和某工厂在贵公司灭菌的产品类似，是否可以直接灭菌了？
A：不行。首先，虽然产品类似，但可能产品生产的环境（包括生产车间环境、水、设备、操作人员不同，可能携带的微生物各类数量不同），用没有经过确认的灭菌参数灭菌可能不能够达到灭菌水平；其次，我们会为各个客户的产品进行灭菌确认，针对产品制定灭菌参数，完成灭菌确认后形成报告，灭菌确认报告会详细描述覆盖的产品范围，内容会包括产品名称，型号规格，初包装结构、材质，外箱材质、尺寸等很详细的信息（包括照片），以及当时进行灭菌确认时的详细原始数据及分析结果。而且由于保密协议的约束，这份报告只能用于这个客户，无法再发给任何其余客户。因此，如果贵公司不做灭菌确认的话，也就无法得到灭菌确认报告，也就导致无法得到贵公司灭菌的灭菌参数（这是一份正式的文件，依据就是灭菌确认），也就无法进行日常灭菌。
Q: 我的产品是xx，和某工厂在贵公司灭菌的产品类似，是否可以直接使用该公司的灭菌确认报告？
A：不行。1， 客户保密协议约束我们这份报告只能给该客户。2，没有实际运行灭菌过程，也就无法得到灭菌确认中需要的原始数据（原始数据精确到YY/MM/DD/HH/MM/SS，年月日时分秒）。3，没有原始数据也就无法形成确认报告。或者即使可以做出报告，但是没有原始数据支持的报告经不起审核。4，各个场地生产的产品初始污染菌的状态也不同，很可能会带来灭菌失败。
Q: 灭菌确认需要多长时间？
A：至少需要45天。首次灭菌确认我们一般运行7个循环，分别是4个半周期，1个短周期，2个全周期。每个半周期和短周期需要先将产品预冷却48小时，确保产品降至0度的低温，然后运行预处理，灭菌，解析约24小时。再加上准备BI，传感器的时间大约是4天完成一个循环，7个循环大约就是28天，再加上检测需要的时间和完成报告的时间。因此，45天是少的时间。另外，由于灭菌循环出现偏差，或者期望的结果未出现，就需要重新调整参数，重新运行灭菌循环，另外灭菌器还有日常灭菌任务，因此实际的确认时间可能就不止45天了，通常需要60天~90天。灭菌确认是个复杂的实验过程，对于复杂的产品，往往需要更多的时间进行确认。
Q: 15立方的灭菌柜一次可灭菌多少？
A：我们在灭菌时是将产品放在托盘上，托盘尺寸是1.2m（长）*1m（宽）*2.2m（高），总共是4个，因此，根据贵公司箱子和托盘的匹配程度，一般可以装10~11立方的货物,30立方的柜子一般可以装载20~22立方的货物。
Q: 我们产品是塑料（PE膜）包装，是否可以灭菌？
A：从ISO11135标准要求，塑料袋包装的产品是不允许采用环氧乙烷灭菌的方式，推荐使用纸塑透析袋进行包装。但，目前国内和其余一些国家对此没有明确规定，因此，在实际中塑料袋包装的产品还是会进行环 氧乙烷灭菌，不过灭菌参数需要特殊设置，另外塑料袋包装的产品解析很难，通常需要十多天的解析甚至更长时间。
建议使用有解决功能的包装材料。
Q: 我们产品不耐高温是否可以乙烷灭菌？
A：我们采用的灭菌参数基本在40-60摄氏度，建议材料，包装物及工艺生产过程中采用的辅料及部分特殊工艺耐温达到60度以上，这样不会对产品造成伤害。若耐温有特殊要求，则需要低温灭菌需要特别验证得到。
Q: 我们产品在环氧乙烷灭菌后，发现一些粘接的部位发生脱落，或者变形（如弯曲，角落翘起等）是怎么回事？
A：环氧乙烷灭菌需要特定的温度，一般是54度左右，但是某些产品耐温性差，50多度的温度可能导致产品物理性能下降，如粘接牢度降低，就有可能导致上述现象。
所以产品做灭菌确认非常重要，确认产品适合的灭菌方式及参数。确认这个灭菌条件下产品不仅可以达到灭菌的无菌保证水平，且灭菌后产品仍能保持产品应有的特性。
Q: 灭菌确认需要多少样品（替代品）？
A：不同柜体容积，不同的产品及包装形式都会影响到灭菌确认样品的数量。具体灭菌确认需要的是挑战日常灭菌的装载量，因此，对于我们15立方的灭菌器而言，需要满载灭菌器，大约是10~11立方的货物（具体体积计算需要看运输箱和我们托盘的匹配程度，托盘尺寸是1.2m*1m*2.2m，总共可以放4个托盘，请根据运输箱尺寸计算实际可以装载数量），可以使用产品或者是替代品（废品，要求材质相似，密度相当，包装一样）。但是对于特殊类型的产品，如支架等，日常灭菌的量大约也就1~2立方。那么在灭菌确认时也不必装满灭菌柜，只需要按平常灭菌的大量进行装载即可。灭菌确认中需要进行微生物性能测试，使用IPCD进行测试，以及挑战产品在灭菌后的物理，生物，化学性能和包装性能。如果是满载灭菌器的话，每个半周期需要至少10*3+（11-10）*1=31个样品用来放BI，因此全部用来放BI的样品是31*5=155个，用来进行产品各项性能检测的样品数应依据产品标准准备，一般而言，需要10个进行EO/ECH检测，10个进行物理性能测试，10个进行化学性能测试，20个（或更多）进行无菌测试，10个进行其余的生物性能测试（具体产品性能需要的样品数必须由产品制造商确定，很多制造商都会建立产品标准，确定抽样方案），因此，我们一般要求客户准备200个样品用来进行各项测试，这些样品全部会被报废掉。如果客户要求的产品性能测试，如包装性能测试，老化性能测试等等数量很多，请务必多准备多一点样品。
Q: 灭菌确认的样品生物负载需要检测吗？
A：要。只要是无菌医疗器械，就应该定期检测生物负载。而灭菌确认的样品必须提供生物负载检测的报告（正常生产条件下产品），这项工作由产品制造商完成。
Q:检测生物负载用的样品需要在净化车间内生产吗？
A：检测生物负载用的样品需要是正常生产流程出来的产品。也就是按日常灭菌完全一样的生产流程做的产品。其余实际检测用的样品均应该是和日常灭菌时完全一样的流程生产的才行。
Q:灭菌确认运行的半周期是什么目的？
A：灭菌确认半周期是ISO11135规定的满足SAL=10-6的方法之一，目的是所有灭菌参数不变的情况下（除时间外），确定无存活微生物的环氧乙烷作用最短时间。则同条件下延长一倍的时间就是全周期，这样的时间可以保证达到SAL=10-6。三次重复试验是标准规定的项目。
Q:灭菌确认运行的短周期是什么目的？
A：灭菌确认短周期是为了评估IPCD/EPCD/产品之间的抗性。通过短周期循环，需要实现EPCD抗性≥IPCD抗性≥产品。其中产品要求无菌试验全部无菌（推荐按照药典要求进行）。
Q:灭菌确认运行的全周期是什么目的？
A：全周期设置的是灭菌过程的参数上限，因此，挑战的是产品的物理、化学性能（包括灭菌剂的残留）；特别的，我们会对其中的一次灭菌后的样品再次进行第二次的灭菌。目的在于挑战二次灭菌的可靠性。全周期的产品性能测试项目/数量/方法均由客户自行进行。我们不做任何规定。其中EO/ECH的测试我们有气相色谱仪，可以进行测试，但我们没有进行实验室认证，如客户有这方面的要求，应委托给有资质的检测机构进行。需要特别说明的是EO/ECH的检测有时间限制，如果委托检测的话，需要进行干冰冷冻后运输，实验室在打开包装时也应保存在干冰中。
Q: 日常灭菌的产品是否需要进行无菌测试？
A：不确定。按照ISO标准做法，一般是不需要进行产品无菌测试。只要按照ISO11135的要求进行灭菌确认，日常灭菌也按照该标准进行无菌放行即可。但，目前在国内无菌产品放行不仅仅要考虑ISO11135的要求，更要满足产品注册标准的要求，产品注册标准是企业在药监局申请产品注册证时建立的标准，是一个企业的承诺，很多企业在建立产品注册标准时没有充分考虑到产品无菌放行的问题，而是按照老套路规定了产品逐批检查项目需要做产品无菌检测。既然企业自己规定了产品逐批检查要做产品无菌，那只有做了。
Q: 日常灭菌的产品是否需要进行EO/ECH残留量测试？
A：不确定。按照ISO标准做法，一般是不需要进行产品的EO/ECH残留量测试。只要按照ISO10993-7的要求进行残留量放行的确认，日常灭菌也按照该标准进行解析过程即可。但，目前在国内无菌产品放行不仅仅要考虑ISO10993-7的要求，更要满足产品注册标准的要求，产品注册标准是企业在药监局申请产品注册证时建立的标准，是一个企业的承诺，很多企业在建立产品注册标准时没有充分考虑到残留量放行的问题，而是按照老套路规定了产品逐批检查项目需要做产品的EO/ECH残留。既然企业自己规定了产品逐批检查要做产品EO/ECH残留，那只有做了。
Q: 我的产品在环氧乙烷灭菌后能放多久？
A：环氧乙烷灭菌是个杀灭细菌的过程，产品在灭菌后如果所处的环境一直是无菌的，那产品也就一直是无菌的，可以很久很久，只要环境不发生改变。事实上，产品灭菌后的无菌寿命期和环氧乙烷灭菌过程没有什么大的关系。无菌寿命期的维持靠的是产品的初包装（或者称为无菌包装、无菌屏障），如采用特卫强的材质，一般可以保持5年以上，如采用普通医用透析纸也可以维持2年左右。无菌包装的寿命期需要经过挑战，详细阅读ISO11607和ASTM1989标准。需要指出的是，无论是环氧乙烷灭菌还是辐照灭菌均是对无菌包装体系的挑战，包装体系不够强的话，也许灭菌后就破损了，那产品灭菌后马上就会被污染。
Q: 我的产品灭菌后，在客户那儿检测发现产品无菌不合格，这是灭菌不合格吗？
A：产品无菌检测不合格由很多原因导致。1.假阳性，一般出现不合格，需要复检确认。2.产品包装袋封口不牢或者材质阻菌性差。3.灭菌参数偏差。4.装载模式改变。5.包装材质改变。6.运输导致包装损失封口完整性。7.初始污染菌偏差，如数量特多，抗性增加。8.产品结构导致内部存在微生物，检测采用了切碎方法，乙烷灭菌是表面灭菌。
Q.灭菌确认报告完成后，多少天可以进行灭菌？
答：灭菌确认报告完成后，客户需批准。批准后立即可以灭菌。如急需灭菌也可以先发货过来，灭菌先做，但不能发货，只有灭菌确认结果双方都认可了，各项灭菌后文件记录完全符合设定要求才可以发货。
Q: 我的产品灭菌后，发现变色标签（化学指示剂）变色不均匀，甚至部分没有充分变色，这是灭菌不合格吗？
A：变色标签变色不均匀有很多原因导致，和灭菌不合格完全是两回事。